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新型止痛药PZM21见曙光

    疼痛是每个人终生都要应对的难题。所谓难题,表现在疼痛需要服药,但是身体会产生耐药性,所以总是要加大剂量和换用药物。同时,药物在使用过程中还会伴随或大或小的副作用,如止痛药成瘾,更为严重的还会造成死亡。
  止痛药使用中出现的种种危及健康和生命的问题引发了美国卫生管理部门的关注,因而提出了两大应对办法:一是有效管理止痛药的使用,二是促使科研机构和药企研发新型无瘾性和副作用小的止痛药。
  在无成瘾性和副作用小的新型止痛药的研发方面,今年2月,奥巴马政府计划投入11亿美元支持新的阿片类止痛药成瘾治疗研究,对此全球各大药企和医药研究机构也投入了大量的人力和财力。
  目前,新型止痛药的研发也屡屡见诸于学术期刊和新闻报道,最近的一项研究更引起了广泛关注,这项动物实验研究不仅提供了新药不成瘾的证明,也为缩短新药研发的时间指出了方向。
  美国斯坦福大学医学院的科比尔卡教授与加州大学旧金山分校以及德国的研究人员组成的国际研究团队,在《自然》杂志上报道了一种新型阿片类止痛药。研究人员根据大脑“吗啡受体”的蛋白质晶体结构,研发出一种被称为PZM21的新型止痛药。小鼠实验表明,其药效与吗啡类似,但没有其他阿片类止痛药的致命副作用,如影响呼吸系统而致命或引起便秘。并且,对小鼠的测试表明,PZM21基本只会影响大脑中的阿片受体,而对脊髓疼痛反射的阿片受体没有作用,因此不会导致多巴胺驱动的成瘾或小鼠的觅药行为。但是,其他阿片类止痛药都难以做到这一点,因此该药看起来“很新、很妙、很酷”。
  更重要的是,大部分止痛药的研发都是从吗啡这类成功的药物开始,通过改变一些结构努力避免副作用,同时保留活性,而新研究完全抛弃了传统方法,系在μ-阿片受体的蛋白质晶体结构的基础之上,利用计算机分子对接技术来筛选全新的药物分子。
  研究人员在两周时间内进行了约4万亿次虚拟试验,让数百万分子变化不同的角度和构象,找出能够匹配受体的分子,同时去除那些能够激活β-抑制蛋白的分子,后者与阿片类止痛药呼吸抑制和引起便秘的副作用有关。最终,研究团队获得23个候选分子,并测试了其活性,从中挑选出活性最好的1个分子(IC50=2.5μM)继续进行结构优化,将其活性提高了1000倍,得到分子PZM21(IC50=1nM)。结果显示,该药的分子结构与现有的阿片类止痛药完全不同,其药效既与吗啡类似,又没有现有阿片类止痛药的副作用。
  过去的统计表明,一种新药的研发平均用时12年,投入约为50亿美元。PZM21的出现表明,用计算机进行药物分子结构的虚拟设计已经成为新药研发的一种有效新方法,可以大大减少药物研发的时间和投入。
  而在止痛药的管理方面,由于考虑到阿片类止痛药长期有效性的证据十分有限,及其使用有严重风险,如滥用、过量使用而导致死亡等,美国疾控中心(CDC)今年2月首先颁布了阿片类止痛药镇痛使用指南。同时,美国国会也通过了综合成瘾与恢复法案,投入10亿美元以遏制阿片类止痛药的滥用和戒除治疗。
  CDC的指南有12条建议,其中最重要的建议是,首先用非阿片类止痛药治疗慢性疼痛。只有当缓解疼痛的益处大于风险时,才使用阿片类止痛药。使用阿片类止痛药之前,医生处方应从最低有效剂量开始,此后需要将剂量增至50毫克当量吗啡或更多时,应仔细对益处和风险进行再评估,还要尽量避免同时使用阿片类和苯二氮(艹+卓)类药物。此外,临床医生应每3个月进行一次风险和益处评估,还要考虑患者过去使用止痛药的高风险,如大剂量使用和同时使用两种以上的止痛药,并查看和回顾处方药物监管数据。
(来源:中国医药报)


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